Brontekst bekijken van Methamfetamine

{{Infobox geneesmiddel
| naam = Methamfetamine
| afbeelding = Metamphetamine.png
| onderschrift = afgebeeld is de dextro-vorm, de S-configuratie
| IUPAC_naam = (S)-N-methyl-1-fenylpropaan-2-amine
| beschikbaarheid = 
| metabolisatie = [[Lever|Hepatisch]]
| halveringstijd = 4-12 uur, 8 gemiddeld
| excretie = [[Nier (biologie)|Renaal]]
| groep = Amfetamines
| subklasse = 
| merknamen = 
| indicaties = 
| voorschrift = UR
| toediening = oraal, injectie, snuiven, roken
| dosering = 
| zwangerschap = C
| lactatie = 
| rijvaardigheid = 
| alcohol = geen
| voeding = geen
| overdosis = dodelijk
| CAS_nummer = 537-46-2
| ATC_prefix = N06
| ATC_suffix = BA03
| PubChem = 1206
| DrugBank = 
| repertorium = 
| chemische_formule = C<sub>10</sub>H<sub>15</sub>N
| moleculair_gewicht = 149,2
| smeltpunt =170
| kleur = wit tot kleurloos
| oplosbaarheid = 
| dichtheid = 
| aggregatietoestand = vloeistof
}}

[[file:Pervetine-uit-de-Tweede-Wereldoorlog-01.jpg|300px|alt=Pervetine uit de Tweede Wereldoorlog|thumb|Pervetine uit de Tweede Wereldoorlog]]'''Methamfetamine''', ook bekend als '''meth''', '''crystal meth''', '''methylamfetamine''', '''N-methylamfetamine''', '''pervetine''' of '''desoxyefedrine''', is een [[harddrug]], een sterk [[verslaving|verslavende]] [[amfetamine]] en hoort bij de [[fenylethylamine]]familie (N-methyl-O-fenylisopropylamine). Het is een [[lipofiel]] molecuul met een sterke werking op het [[centrale zenuwstelsel]].

Door dit sterk lipofiele karakter werkt methamfetamine in vergelijking met [[amfetamine]] sterker en heeft daardoor ook een sterker toxisch effect.<ref name="Davidsona">{{Citeer journal | author = Davidson C, Gow AJ, Lee TH, Ellinwood EH. | year = 2001 | month = augustus | title = Methamphetamine neurotoxicity: necrotic and apoptotic mechanisms and relevance to human abuse and treatment. | journal = Brain research. Brain research reviews | volume = 36 | issue = 1 | pages = 1-22 | pmid = 11516769 | doi = 10.1016/S0165-0173(01)00054-6 | taal = en | url = https://www.researchgate.net/profile/Andrew_Gow/publication/223876784_Davidson_C_Gow_AJ_Lee_TH_Ellinwood_EH._Methamphetamine_neurotoxicity_necrotic_and_apoptotic_mechanisms_and_relevance_to_human_abuse_and_treatment._Brain_Res_Revs_36_1-22/links/09e4150b37a1e60e5a000000.pdf| accessdate = 2016-06-16 | archiveurl = https://web.archive.org/web/20160617054402/https://www.researchgate.net/publication/223876784_Davidson_C_Gow_AJ_Lee_TH_Ellinwood_EH_Methamphetamine_neurotoxicity_necrotic_and_apoptotic_mechanisms_and_relevance_to_human_abuse_and_treatment_Brain_Res_Revs_36_1-22 | archivedate = 2016-06-17 | format = pdf}}</ref><ref name="EMCDDA">{{Citeer web | url = http://www.emcdda.europa.eu/publications/drug-profiles/methamphetamine | title = Methamphetamine drug profile | bezochtdatum = 2016-06-16 | author = European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA) | auteurlink = Europees waarnemingscentrum voor drugs en drugsverslaving | werk = EMCDDA Drug profiles | publisher = EMCDDA | taal = en | archiefurl = https://web.archive.org/web/20160415220149/http://www.emcdda.europa.eu/publications/drug-profiles/methamphetamine | archiefdatum = 2016-04-15 | dead-url = no}}</ref>

Methamfetamine is een [[racemisch]] mengsel. Dit is tevens het kenmerk van alle illegale productie. De rechtsdraaiende variant (dextro-vorm) heeft een sterkere werking op het centrale zenuwstelsel. Het linksdraaiende spiegelbeeld heeft vrijwel geen centrale werkzaamheid op het [[dopamine]] en wordt in de Verenigde Staten daarom vrij verkocht in een neusspray.<ref>[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00829634?intr=Methamphetamine&draw=2&rank=6 Steady State Kinetics of l-Methamphetamine and Validation of Sensitivity of Dose Estimation ]</ref><ref>[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Levmetamfetamine#section=Related-Records Pub Chem 36604 levmethamfetamine]</ref><ref>[https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=1308.22 Lijst FDA ]</ref> Het rechtsdraaiende spiegelbeeld Desoxyn, wordt aldaar op recept verkocht met als indicatie [[obesitas]] en [[ADHD (hoofdbetekenis)|ADHD]].<ref>[https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=005378 Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products]</ref><ref>[https://www.drugs.com/pro/desoxyn.html Productinformatie Desoxyn ]</ref>

== Toepassingen ==
Er zijn verschillende medische indicaties voor dit middel. Methamfetamine wordt verkocht onder de naam Desoxyn door het Deense farmaceutische bedrijf [[Lundbeck]] voor behandeling van [[narcolepsie]], [[obesitas|zwaarlijvigheid]] en [[ADHD (hoofdbetekenis)|aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis]] (ADHD). Hierbij gaat het om buitengewone vormen van ADHD en [[aandachtstekortstoornis]]. Vanwege de onderdrukking van het hongergevoel, wordt het ook gebruikt als vermageringsmiddel. Methamfetamine is in kristallijne vorm als zout in de handel.

== Geschiedenis ==
De Japanse chemicus [[Nagai Nagayoshi]] maakte methamfetamine uit [[efedrine]] in [[1893]]. De [[Japan]]se geleerde en arts ''Akira Ogata''<ref>Geboren op 26 oktober 1887 nabij Osaka, Japan; overleden op 22 augustus 1978)</ref> was in [[1919]] de eerste die methamfetamine in [[kristallijn]]e vorm synthetiseerde uit efedrine en [[fosfor]].<ref>[https://io9.gizmodo.com/that-time-in-1893-when-a-japanese-chemist-invented-crys-1198461744 That time in 1893 when a Japanese chemist invented crystal meth], ''[[Gizmodo]]'', 26 augustus 2013</ref>

Het Duitse farmaceutische bedrijf ''Temmler''<ref>Opgericht in 1917 te [[Marburg (Duitsland)|Marburg]]. Sedert 2012 onderdeel van ''Aenova Group'' te [[Starnberg (stad)|Starnberg]].</ref> ontwikkelde een eigen productieproces, waarvoor in 1937 octrooi werd verkregen.<ref>[https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/007062206/publication/DE767186C?q=pn%3DDE767186C Verfahren zur Herstellung von Aminen] , Patentschrift 767186]</ref> Temmler verkocht methamfetamine vanaf 1938 onder het merk ''[[Pervitin]]''. De grondstof efedrine werd door de [[Nederlandsche Cocaïnefabriek]] verwerkt.<ref>{{en}}Bosman, H.H. (2012), The history of the Nederlandsche Cocaïne Fabriek and its successors as manufacturers of narcotic drugs, analysed from an international perspective, Foot & Playsted Pty. Ltd., Launceston, {{ISBN|978-0-9872751-2-7}} (Volume 1) en {{ISBN|978-0-9872751-3-4}} (Volume 2)</ref>

[[Bestand:Philopon dependent patient in 1950s.jpg|thumb|Verslaafde spuit het middel in de jaren vijftig.]]
In de [[Tweede Wereldoorlog]] werd het middel door zowel de [[geallieerden (Tweede Wereldoorlog)|geallieerden]] als de [[asmogendheden]] gebruikt. Soldaten konden langer doorgaan met vechten en kregen minder snel honger. Het middel werd als alternatief gebruikt voor [[alcoholische drank|alcohol]], omdat alcohol tot excessen onder soldaten leidde. Alleen al aan Duitse zijde werden tijdens de oorlog 200 miljoen pillen methamfetamine gebruikt.<ref name="Knack 2011">{{Citeer web | url = http://www.knack.be/nieuws/wetenschap/nazi-s-slikten-200-miljoen-dosissen-chrystal-meth/article-normal-22200.html | title = Nazi's slikten 200 miljoen dosissen Chrystal Meth | bezochtdatum = 2016-06-16 | last = Nico | first = Cardone | date = 2011-04-14 | publisher = Knack | taal = nl | archiefurl = https://web.archive.org/web/20160617055119/http://www.knack.be/nieuws/wetenschap/nazi-s-slikten-200-miljoen-dosissen-chrystal-meth/article-normal-22200.html | archiefdatum = 2016-06-18 | dead-url = no}}</ref> Een bekende gebruiker van het middel was [[Adolf Hitler]], die het middel [[intraveneus|in een ader]] liet spuiten door zijn lijfarts [[Theodor Morell]].<ref name="PMID 15825245">{{Citeer journal | author = Doyle D | year = 2005 | month = februari | title = Adolf Hitler's medical care | journal = J R Coll Physicians Edinb | volume = 35 | issue = 1 | pages = 75–82 | issn = 0953-0932 | pmid = 15825245 | taal = en | url = http://www.rcpe.ac.uk/journal/issue/journal_35_1/Hitler%27s_medical_care.pdf | accessdate = 2016-06-16 | format = pdf}}</ref> Een van de gebruikers was de later als schrijver bekend geworden soldaat [[Heinrich Böll]], die het thuisfront herhaaldelijk om extra doses verzocht.<ref name="spiegel">[https://www.spiegel.de/international/germany/crystal-meth-origins-link-back-to-nazi-germany-and-world-war-ii-a-901755.html The German Granddaddy of Crystal Meth], ''[[Der Spiegel]], 30 mei 2013</ref><br>
Bij geallieerde piloten werd het middel gedurende de oorlog vervangen door [[dextro-amfetamine]], omdat methamfetamine bij hen tot onrust leidde.<ref>{{en}}Emonson, DL; Vanderbeek, RD (1995). "The use of amphetamines in U.S. Air Force tactical operations during Desert Shield and Storm.". Aviation, space, and environmental medicine 66 (3): 260–3</ref>

Uit onderzoek van biograaf-historicus [[Cees Fasseur]] blijkt dat ook de Nederlandse [[Wilhelmina der Nederlanden|Koningin Wilhelmina]] tijdens de Tweede Wereldoorlog regelmatig haar toevlucht zocht tot [[Pervitine]].<ref>Bron: Vermelding in aflevering 3 van de documentaireserie ''[[Wilhelmina, een leven voor de Troon]]''.</ref> Volgens rechtshistoricus Marcel Verburg zou haar druggebruik een verklaring zijn voor haar door de ministerraad in Londen destijds vaak als bizar en eigengereid ervaren optreden.<ref name="EenVandaag 2015">{{Citeer web|url=https://eenvandaag.avrotros.nl/item/drugsgebruik-wilhelmina-had-invloed-op-regeerstijl/|title=Drugsgebruik Wilhelmina had invloed op regeerstijl|bezochtdatum=2016-06-16|author=Vanessa Lamsvelt|achternaam=|voornaam=|medeauteurs=Mirjam Keunen|date=2016-06-15|publisher=EenVandaag|taal=nl}}</ref>

=== Na de Tweede Wereldoorlog ===
Na de oorlog zette ''Temmler'' de militaire levering voort, nu aan de legers van de beide Duitslanden. De [[Bundeswehr]] van de [[Bondsrepubliek Duitsland (1949–1990)|Bondsrepubliek]] schafte pervetine pas in de jaren zeventig af. De [[Nationale Volksarmee]] van de [[Duitse Democratische Republiek|DDR]] volgde in 1988.<ref name="spiegel" />

[[Japan]], waar methamfetamine vanaf 1941 werd verkocht onder de naam Philopon, kende van 1946 tot 1956 een epidemie van verslaafden. Toen in 1949 de verkoop van methamfetamine in tablet- of poedervorm werd verboden begonnen de gebruikers het middel te spuiten. Door strafbaarstelling van vloeibare methamfetamine en het opleggen van forse straffen aan gebruikers wist Japan het gebruik uit te bannen. Vanaf 1970 laaide het echter weer op.<ref name="UNODC 1989">{{Citeer web | url = https://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/bulletin/bulletin_1989-01-01_1_page007.html | title = Japan: stimulant epidemics past and present | bezochtdatum = 2016-06-18 | author = Tamura M | date = 1989-01-01 | publisher = United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC) | pages = pp. 83-93 | taal = en | archiefurl = https://web.archive.org/web/20081011165734/http://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/bulletin/bulletin_1989-01-01_1_page007.html | archiefdatum = 2008-10-11 | dead-url = no}}</ref>

Methamfetamine deed eind jaren tachtig zijn intrede in de [[Verenigde Staten]] als harddrug. Het werd snel populair omdat het middel goedkoop is en relatief simpel te produceren, en het effect sterk is. Nederland leek in 2019 het Europese productieland te zijn geworden.<ref>[https://www.telegraaf.nl/nieuws/497543424/recordvangst-crystal-meth-in-rotterdam 2500 kilo ter waarde van bijna half miljard euro Recordvangst crystal meth in Rotterdam ], ''[[De Telegraaf]]'', 26 juni 2019</ref><ref>[https://www.ad.nl/binnenland/export-nederlandse-crystal-meth-naar-duitsland-explodeert-zelfs-drugs-in-babyluiers~a86484e0/ Export Nederlandse crystal meth naar Duitsland explodeert: zelfs drugs in babyluiers], ''[[Algemeen Dagblad]]'', 2 november 2019</ref><ref>[https://nos.nl/artikel/2334234-politie-luidt-noodklok-over-toename-crystalmethlabs.html Politie luidt noodklok over toename crystalmethlabs], ''[[Nederlandse Omroep Stichting|NOS]]'', 18 mei2020</ref><ref>[https://www.rtlnieuws.nl/nieuws/nederland/artikel/5125381/xtc-lab-crystal-meth-nederland-politie-onderzoek Politie stuit op steeds meer crystal meth-labs in Nederland], ''[[RTL Nieuws]]'', 18 mei 2020</ref> Ook in België wordt de drug voor de buitenlandse markt geproduceerd.<ref>[https://www.standaard.be/cnt/dmf20191205_04752775 Belgische drugslabs maken crystal meth voor wereldmarkt], ''[[De Standaard]]'', 5 december 2019</ref>

== Synthese ==
Er zijn een vijftal verschillende synthesemechanismen bekend<ref name="PMID 17831955">{{Citeer journal | author = Cho AK | date = 1990-08-10 | title = Ice: a new dosage form of an old drug | journal = Science | volume = 249 | issue = 4969 | pages = 631-634 | issn = 0036-8075 | pmid = 17831955 | doi = 10.1126/science.249.4969.631 | taal = en}}</ref>, waarvan de reductie van [[efedrine]] en de condensatie van [[fenylaceton]] met [[monomethylamine]] de twee meest gangbare zijn.

=== Reductie ===
De reductie van efedrine is het oudste synthesemechanisme en werd in 1893 door de Japanse chemicus Nagayoshi Nagai ontwikkeld.

=== Condensatie ===
De condensatie van fenylaceton met monomethylamine werd in 1919 door Akira Ogata ontwikkeld. Hij verkreeg voor de eerste keer methamfetamine in een kristallijne zuivere vorm. In 1921 vroeg hij voor deze syntheseweg een [[octrooi]] aan.

[[Bestand:Crystal Meth.jpg|thumb|280px|Crystal meth, de vaste vorm als hydrochloridezout.]]

== Chemische eigenschappen ==
Methamfetamine is een kleurloze vluchtige<ref name="EMCDDA" /> [[lipofiel]]e vloeistof, die daardoor goed in staat is door de [[bloed-hersenbarrière]] te dringen en in vetweefsel te worden opgeslagen. Methamfetamine kan echter ook als wateroplosbaar ammoniumion aanwezig zijn. De aminestikstof heeft een p''K''<sub>a</sub>=9,9 en zal daarom in licht zure oplossingen al snel met een proton aanwezig zijn. Hierdoor kan het zich gemakkelijk in zure celorganellen zoals [[Mitochondrion|mitochondriën]] of [[vesikel (huid)|blaasjes]] met overdrachtsstof ophopen.<ref name="PMID 15955613">{{Citeer journal | author = Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A | year = 2005 | month = april | title = Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review | journal = Prog Neurobiol | volume = 75 | issue = 6 | pages = 406-433 | issn = 0301-0082 | pmid = 15955613 | doi = 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003 | taal = en | url = http://www.academia.edu/download/5484530/amph-release_review.pdf | accessdate = 2016-06-18 | archiveurl = https://web.archive.org/web/20160619003405/http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.319.5653&rep=rep1&type=pdf | archivedate = 2016-06-19 | dead-url = no | format = pdf}}</ref>

== Effecten ==
=== Effecten op zenuwstelsel ===
Methamfetamine werkt op zenuwcellen die [[dopamine]] bevatten en een beetje op de cellen met de overdrachtsstof [[noradreline]]. De dextro-vorm werkt alleen op de cellen die dopamine bevatten. De stof kan zowel via [[actief transport]] als [[passief transport]] de cel binnenkomen.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2413312/ Pharmacologic mechanisms of crystal meth]</ref>

Methamfetamine lijkt scheikundig op [[catecholamine]]s. Hierdoor wordt het in het lichaam actief cellen binnengehaald. Dit gebeurt door de transporteiwitten dopamineplasmamembraantransporters en vesiculaire monoaminetransporters die zich in de celmembraan bevinden. Deze eiwitten zorgen normaal voor de heropname van vrijgekomen dopamine en bepalen de dopamineconcentratie in de [[synapsspleet]]. De aantrekkingskracht van methamfetamine tot de transportereiwitten is tien keer hoger dan die van amfetamine. Naast de voorgenoemde actieve transportmechanismes gaat methamfetamine ook via [[diffusie]] passief door het celmembraan heen, omdat de stof lipofiel is.<ref name="PMID 15955613" />

=== Effecten op het lichaam ===
Door de verhoogde afgifte van catecholamines worden zogenoemde [[vecht-of-vluchtreactie]]s opgewekt. Typische effecten zijn:

* Verhoging van de hartslag
* Verhoging van de bloeddruk
* Vernauwing van de bloedvaten
* Verhoogde transpiratie
* Verwijding van de luchtwegen
* Vergroting van de pupillen

Daarnaast werkt het als een sterk [[afrodisiacum|lustopwekkend middel]].

==== Overdosis ====
Methamfetaminegebruikers ontwikkelen al heel snel een grote [[tolerantie (stof)|tolerantie]] voor het middel. Verslaafden nemen gewoonlijk een vijf tot zes keer hogere dosis dan de waarde waarbij de helft van niet-gebruikers zou overlijden, de [[LD50]]. Hierdoor kunnen een tweetal ernstige situaties optreden waarbij overlijden een mogelijk gevolg is. Ten eerste dienen veel gebruikers zich na een periode van onthouding dezelfde dosis toe die eerder normaal was toen ze nog tolerant voor het middel waren. Omdat ze hun tolerantie hebben verloren kan hierdoor een zo hoge dosis dodelijk zijn. Op de tweede plaats komt het vaak voor dat nieuwe gebruikers dezelfde dosis toedienen als ervaren gebruikers. Overlijden treedt op door oncontroleerbare verhoging van de lichaamstemperatuur, [[Insult|toevallen]] vanwege epilepsie, [[Hypoxie (medisch)|zuurstoftekort]] en aandoeningen van het hart- en vaatstelsel.<ref name="Davidsona" />

==== Psychopathologie van de ontwenning ====
Bij [[ontwenningsverschijnselen|ontwenning]], na vooral langdurig gebruik van hoge doseringen van methamfetamine, wordt afwezigheid van reactie (ook wel anergie genoemd) met een sombere of prikkelbare stemming ([[dysforie]]) en daarnaast een stoornis aan mentale energie waargenomen. Deze verschijnselen zijn heviger dan bij [[cocaïne]] en kunnen maanden aanhouden. Ook is [[psychose]] vaak gezien en wordt een hoge vatbaarheid voor [[paranoia|achtervolgingswaanzin]] waargenomen die jaren kan duren. Dit hangt waarschijnlijk samen met de [[neurotoxine|neurotoxiciteit]] van de drug en het langzame herstel van het dopaminestofwisseling in de hersenen.<ref name="Davidsona" /><ref>[https://web.archive.org/web/20180318054319/https://azarius.nl/encyclopedia/41/Metamfetamine/ azarius.nl, METAMFETAMINE, geraadpleegd 17 maart 2018]</ref>{{Bron?|1=Bron is uit een andere encyclopedie, graag een gezaghebbende bron!|2=2018|3=03|4=17}}<ref>[http://doczz.net/doc/5869326/amphetaminartige-substanzen-%3Dats Akutbehandlung „Amphetaminartige Substanzen =ATS“ „Niedrigschwelliger“ Methamphetaminentzug, Ramon Rodler, Angelika Schmidt, Janina Schmüser, Jörg Abt, Roland Härtel-Petri; slide 135-139]</ref><ref>[https://www.psychologytoday.com/blog/all-about-addiction/201005/crystal-meth-withdrawal-not-heroin-not-easy Crystal meth withdrawal - Not like heroin, but not easy, Adi Jaffe, May 23, 2010]</ref>

=== Effecten in de hersenen ===
Langdurig misbruik van methamfetamine heeft een heel sterk effect op de stofwisseling in de hersenen, vooral op de [[pariëtale kwab|wandkwab]], de [[thalamus]] en het [[corpus striatum]]. In de wandkwab wordt een verhoogde stofwisseling vastgesteld, terwijl in de thalamus en het corpus striatum het tegendeel te observeren is en dit juist afneemt.<ref name="PMID 15639607">{{Citeer journal | author = Kanamori T1, Tsujikawa K, Ohmae Y, Iwata YT, Inoue H, Kishi T, Nakahama T, Inouye Y | date = 2005-03-10 | title = A study of the metabolism of methamphetamine and 4-bromo-2,5,-dimethoxzphenethylamine (2C-B) in isolated rat hepatocytes | journal = Forensic Sci Int | volume = 148 | issue = 2-3 | pages = 131-137 | issn = 0379-0738 | pmid = 15639607 | doi = 10.1016/j.forsciint.2004.04.084 | taal = en | url = https://www.researchgate.net/profile/Hiroyuki_Inoue4/publication/8090918_A_study_of_the_metabolism_of_methamphetamine_and_4-bromo-25-dimethoxyphenethylamine_(2C-B)_in_isolated_rat_hepatocytes/links/53e2d62e0cf216e8321e44a8.pdf | accessdate = 2016-06-19 | archiveurl = https://web.archive.org/web/20160619005635/https://www.researchgate.net/publication/8090918_A_study_of_the_metabolism_of_methamphetamine_and_4-bromo-25-dimethoxyphenethylamine_2C-B_in_isolated_rat_hepatocytes | archivedate = 2016-06-19 | dead-url = no}}</ref> Dit werd ook in dierproeven bevestigd waarbij ratten langdurig aan methamfetamine werden blootgesteld.<ref name="Caldwell">J. Caldwell, L.G. Dring, R.T. Williams, Metabolism of [14C]methamphetamine in man, the guinea pig and the rat, ''Biochem. J.'' 129 (1972) 11-22</ref> De neurotransmitter dopamine speelt hierbij een belangrijke rol.
Methamfetamine heeft een neurotoxisch effect op cellen van de [[middenhersenen]], waardoor de afgifte van dopamine in het striatum wordt verlaagd en daardoor ook de stofwisseling ervan.<ref name="Dostalek">M. Dostalek, J. Jurica, J. Pistovcakova, M. Hanesova, J. Tomandl, I. Linhart, A. Sulcova, Effect of methamphetamine on cytochrome P450 activity, ''Xenobiotica'' 37 (2007) 1355-1366</ref> Omdat de thalamus het meeste dopamine uit het striatum ontvangt, wordt ook de stofwisseling in de thalamus verlaagd,<ref name="Scheel-Krüger">J. Scheel-Krüger, Dopamine-GABA interactions: evidence that GABA transmits, modulates and mediates dopaminergic functions in the basal ganglia and the limbic system, ''Acta Neurol Scand'' 73 (1986) 9-49</ref> wat uiteindelijk leidt tot een onomkeerbare verslechtering van de fijne [[motoriek]].<ref name="PMID 15639607" />
Zelfs na drie jaar onthouding is de dopaminebinding in de [[nucleus caudatus|staartkern]] en het [[putamen]] nog verlaagd. De reden hiervoor is echter nog niet helemaal bekend. Het zou door aanpassing van de zenuwcellen kunnen komen of vanwege neurotoxiciteit. Hiernaast is ook de verklaring geopperd dat het verbruikspatroon voor het verschil verantwoordelijk is.<ref name="Davidsona" /> De verhoogde stofwisseling in de cellen van de wandkwab is nog niet helemaal opgehelderd, echter blijkt uit onderzoek dat [[gliose]] ervoor verantwoordelijk kan zijn. In dat geval is het aantal gliacellen in een beschadigd deel van het centrale zenuwstelsel verhoogd.

=== Mechanismen van giftigheid in de cel ===
Er zijn twee modellen voor acute en chronische toxiciteit. Acute toxiciteit wordt bij dieren gesimuleerd met een toediening van ongeveer 4–5&nbsp;mg/kg.
Men vermoedt dat bij acute blootstelling aan hoge methamfetamineconcentraties dopamine in het cytoplasma wordt geoxideerd. Hierdoor verliest het dopamine zijn werking. Verder opent het mitochondrion poriën waardoor calcium uittreedt en celdood optreedt.
Als methamfetamine chronisch wordt toegediend met ongeveer 15&nbsp;mg/kg/dag over een periode van veertien dagen, dan wekt methamfetamine een verhoogde afgifte op van de stoffen [[glutamaat]], dopamine, calcium en RONS. Verschillende reacties leiden hierdoor tot [[apoptose]] en de cel sterft vervolgens.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3231568/ Causes and consequences of methamphetamine and MDMA toxicity ]</ref>

Onafhankelijk van de manier hoe methamfetamine de cel binnenkomt, is de neurotoxiciteit van de productie van reactieven soortafhankelijk. Wanneer methamfetamine de cel binnenkomt en dopamine vrij zet, wordt deze geoxideerd door het enzym [[monoamino-oxidase]] of door auto-oxidatie. De eruit voortkomende [[reactieve zuurstofcomponent]]en reageren tot watermoleculen en [[stikstofmonoxide]], waardoor necrotisch celdood optreedt als gevolg. Methamfetamine is krachtiger dan amfetamine en verwoest de dopaminerge en [[serotonine|serotonerge]] receptoren in de hersenen voor langere tijd dan amfetamine.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4377385/ Recent Advances in Methamphetamine Neurotoxicity Mechanisms and Its Molecular Pathophysiology ]</ref>

== Biotransformatie ==
De stof wordt in de lever via het enzym Cyp2D6 afgebroken. Als dit [[inhibitie van enzymen|enzym wordt geremd]], dan ontstaan hogere bloedspiegels van de methamfetamine en neemt het risico op overlijden toe. De uitscheiding via de nieren van het middel en zijn stofwisselingsproducten wordt versneld bij lage pH-waarden, en vertraagd bij hoge pH-waarden<ref>{{Citeer web |url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10928-010-9174-0 |titel=Drug structure–transport relationships |achternaam=Roberts |voornaam=Michael S. |datum=2010 |bezochtdatum=22-5-2023 |uitgever=Springer |taal=en}}</ref>.

Methamfetamine wordt via N-demethylering omgezet in [[amfetamine]] en via bèta-hydroxylering door het enzym Cyp2D6 van het enzymsysteem [[cytochroom P450]]<ref name="Dostalek" /> omgezet in de lever. Daarbij blijkt dat de biotransformatie van methamfetamine in p-hydroxymethamfetamine verzadigd kan raken, waardoor de [[halveringstijd]] met toenemende methamfetamine-inname sterk verhoogd wordt en het langer duurt voordat alles is afgebroken. De reden van verzadiging is dat methamfetamine een negatief effect heeft op de werking van het enzym dat bij de eerste hydroxyleringsstap betrokken is.<ref name="PMID 15639607" /> Ongeveer de helft van de stof wordt onveranderd uitgescheiden, mede afhankelijk van de zuurgraad van de urine, en een deel wordt in amfetamine omgezet.

De levo-vorm, levmethamfetamine, heeft andere [[farmacokinetiek|farmacokinetische]] en farmacodynamische eigenschappen dan het racemaat. Ook de illegale producenten zijn zich hiervan bewust.<ref>[https://www.nrc.nl/nieuws/2020/10/12/de-beste-drugslabs-staan-in-nederland-a4015643#/handelsblad/2020/10/13/#110 De beste drugslabs staan in Nederland], ''[[NRC Handelsblad]]'', 12 oktober 2020</ref>

== Literatuur ==
Arthur Debruyne: De Mexicaanse methode. De opmars van crystal meth in de lage landen. ANBO-Anthos, 2023. ISBN 9789026358708

{{Appendix}}

[[Categorie:Drug]][[Categorie:Amfetamine]][[Categorie:Stimulerend middel]][[Categorie:Chirale verbinding]]